病毒又变异，新冠市场如何面对变局，疫情将走向何方

2022年才过一半，新冠病毒从德尔塔到奥密克戎BA.2突变株，进化到了奥密克戎BA.4/BA.5突变株。世界卫生组织总干事谭德赛表示，BA.4和BA.5正在引起新一波的新冠流行。去年还憧憬着“最后一个冬天”，而如今从西安和北京的疫情看来，今年还是要继续和新冠搏斗。原有新冠疫苗不断被更新和替代，新冠口服药也喜忧参半。庞大的新冠市场将会迎来怎样的变局，疫情将走向何方，不仅是民众也是科研人员担心和焦虑的现实。如果称其为一场战斗，那知己知彼必定是最基础的一步。

01  关于BA.4/5

在美国斯克里普斯转化科学研究所所长埃里克·托波尔看来，奥密克戎BA.5突变是迄今为止最糟糕的病毒。原因在于，其传播能力达到了一个新的高度，远超过之前奥密克戎其他家族成员。英国三大报之一《卫报》推测，BA.4/5的R0值可能达到18.6。而BA.1的R0为9.5，BA.2的R0约为13.3，差异显而易见。张伯礼院士表示：“BA.5毒株不仅是已知传播力最强的毒株，同时最新研究发现其具有比前代毒株更强的免疫逃逸能力、重复感染能力。新毒株BA.5已在南非、葡萄牙、英国、以色列等多个国家流行，在全球范围内很可能会掀起新一轮的疫情高峰，我国面临着较大的外防输入的压力。”

日本熊本大学、东京大学等机构研究人员5月底在预印本网站BioRxiv上发表了一份未经同行评议的研究报告，动物实验结果显示，相比感染BA.2，感染BA.4和BA.5的仓鼠在口腔采样拭子和肺部周边的病毒载量要高得多，肺部周边的病毒载量是感染BA.2仓鼠的4.2倍。表明，它更容易感染肺部细胞，而不只是上呼吸道。

但复旦大学生物医学研究院徐建青教授表示：“病毒感染动物和感染人的致病性基本没有相关性，动物模型仅对病毒攻击保护是有价值的，目前还没有证据证明BA.5的致病性更强。”

来自南非真实世界数据有关BA.5感染后住院率、重症率以及病死率显示[1]，BA.4/5的致病性与BA.1相比并没有显著变化，甚至更弱，但由于BA.2未曾在南非成为主要流行株，研究没有将BA.4/5与BA.2作比较。该研究分析涵盖了南非前四轮疫情感染的超过19万名新冠患者以及奥密克戎BA.4/5的3793名感染者，发现BA.4/5和BA.1相比，感染后的住院/死亡风险没有变化，这两者都比早期的新冠病毒株引发的感染浪潮致病性更弱。进一步发现，BA.4/5感染浪潮中住院和死亡的实际负担远低于所预计的，在BA.1感染浪潮中，住院和死亡人数的7天平均值分别为222人和36人，而BA.4/5感染浪潮中，住院和死亡人数分别为66人和9人。

研究人员解释称，造成BA.4/5住院和死亡人数减少的原因可能是疫苗接种以及先前感染，导致感染人数大幅低于BA.1的浪潮。三剂同源的mRNA疫苗或mRNA疫苗与腺病毒疫苗的异源组合提供了对预防新冠重症的强大免疫力，在BA.4/5的感染浪潮中，对于预防住院和死亡提供了73%的保护。从目前数据来看，病毒的变异和感染率越来越快，但住院率、重症率以及病死率在不断降低。

但更明确的信息，还需要更多时间和数据来验证。

02  疫苗和检测

毋庸置疑的是，在大流行疾病迅速变化且变化莫测的现在，疫苗和药品也在不断被迭代更新，之前还在宝座顶端的产品或许转瞬就不再有那么强的效力，而研发和上市都需要时间，这让科研人员不得不加速跑起来。

除了疫苗和药品，检测也是其中一环。UT Southwestern的研究人员已经开发了一种可识别COVID-19变体的快速测试，这项名为CoVarScan的测试据说可以在几个小时内揭示该变体。该测试在速度和成本方面对目前通过全基因组测序确定变异的方法进行了巨大的改进[2]。

同时，FDA建议疫苗开发人员在目前的疫苗组合物中添加BA.4/5刺突蛋白成分，以进行二价加强注射。目前来看，已经有不少药企开始行动， Moderna公司 已经在研发针对原始毒株和奥密克戎BA.1突变株混合而成的二价新冠疫苗mRNA-1273.214。数据表明，对接种加强针的受试者再接种50微克二价疫苗一个月后，无论是否感染过新冠病毒，对于BA.4/5变异株所有参与者的中和抗体水平可提高5.4倍。

目前国内尚未有针对BA.4/5变异株开展的临床研究，但国内不少产品的设计或具有广谱性，如果能在下一波新冠浪潮中展示出更强的效果，或许有机会突破重围。

03  国内新冠药品现状

近日，科技部部长王志刚在中宣部发布会上表示“我国小分子药马上要出来了”，看来国产小分子新冠药获批已非常临近。据人民日报健康客户端不完全统计，截至目前，国内共有10款新冠口服药项目正在进行中。

君实生物的VV116、真实生物的阿兹夫定、开拓药业的普克鲁胺等公布了临床进展，这三家企业目前也被定为国产新冠口服药进展第一梯队。

其中，阿兹夫定在巴西、俄罗斯和中国三地临床合计人数700人左右的新冠临床数据一直还没有公布，目前只能通过公开信息及去年作为艾滋病附条件获批的老药部分数据作为参考，包括蒋建东院士在4月16日公布的源于总共30例的临床数据：20例轻型和普通型新冠患者入组，随机分配治疗后第四天，对照组第一次核酸转阴率为30%，阿兹夫定组核酸转阴率高达100%，且无不良事件发生，对照组出现3例不良事件。市场因为这个优秀的数据认为其能获批，但是也因为该项试验人数实在太少，且副作用导致适用人数范围太窄以及公司背后的各种矛盾，导致它面临了各种争议。

而君实生物的VV116也并非完美无瑕，因临床人数样本的巨大变化，这在常规的临床实验中是不被允许的，同时重症和死亡率没有公布从而缺乏足够说服力，因其临床方案及结果争议较大导致市场对它的期望值低于阿兹夫定。

虽然普克鲁胺公布的美国三期临床数据看起来不错：可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率达100%，且在伴有高风险因素的受试者中（特别是中、高年龄组)，能显著降低住院/死亡率；可显著持续降低新冠病毒载量，并改善新冠相关症状。但市场有声音认为，该公司只发布了好的数据，其他数据可能p值没有显著性差异，设计的临床试验没有达到临床终点。

与此同时，腾盛博药及旗下控股公司腾盛华创于7月7日宣布，其新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市，首批抗体药物已经实现商业放行。该药也是首个获批的国产新冠中和抗体联合疗法药物。该联合疗法，是中国首个全自主研发的新冠病毒中和抗体联合治疗药物。海外同类产品一般采取政府采购的模式，每人份在1500-2000美元，腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆表示，该联合疗法在国内将定价在1万元人民币以内。但该中和抗体获批基于BA.2毒株，其对于原始毒株的IC50（用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度）为0.053，而BA.4/5的IC50增长到了2.445。这也意味着，针对BA.4/5腾盛博药中和抗体战斗力下降近显著。在这样的情况下，能否还有效果还有待研究。这也正是大部分中和抗体现状。

理论上，口服药无惧突变，但实际上新冠口服药并不能完全高枕无忧。按照2月CDE下发的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》规定，新冠治疗药物的研究对象应该是最新的变种毒株。当全球范围内流行毒株变成了BA.4/5突变株后，后面的新冠治疗药物要想获批上市，必然需要调整方向针对这一新突变株开展临床研究。这对于现有国产新冠口服药研发，或许会带来一定变数。或许前浪变后浪，后浪有机会乘风破浪。

随着BA.5亚变在美国的范围越来越大，耶鲁大学的研究人员认为，大流行将在大约2年内转变为地方病流行阶段。不过这种转变只适用于接种疫苗的人[3]。但即使是研发生产最快的mRNA疫苗，也需要大约三个月时间。这给监管提出了更高的要求。所以在一定程度上，疫苗联合特效药或许在一段时间内是人类对抗新冠病毒的最优组合。

04  小结

显然，如今困扰人类的BA.2不是新冠大流行的终结者，BA.4和BA.5的毒力虽然目前并没有定论，但看起来也并不像是终结者。1年前的人们或许还会问什么时候能恢复到疫情前的生活方式，如今在疫情不确定的时期里，人类已经开始着手重建自己的生活和习惯。

在这场疫苗和新冠药物的争夺战中，谁能脱颖而出；新冠疫情还会持续多久，下一步走向何方，一切都是未知数。

但毋庸置疑的是，人类将以最大的努力去迎接每一次疫情的挑战，以尽量达到生活和疫情的平衡。