2022年将是全基因组测序临床应用的重要转折

来源：我是建设者

过去的半年中，我们已经听到了不少有关基因组测序的令人振奋的进展，包括7小时的快速WGS诊断、长读长测序产生更完整的基因组、100美元可及的WGS、不断增温的测序竞争格局等等。

基因组医学，尤其是儿童遗传疾病的筛查、诊断和治疗，将在今年迎来飞速发展的转折点。当然，这个论点不是建设者胡诌的，是基因组精准医学的推动者、大名鼎鼎的Stephen Kingsmore博士讲的。

传统的遗传性疾病特别是罕见病诊断，既耗时又费力，经常需要花费5年时间看7个专科才能确诊或者最终也找不到明确的病因，所以快速、尽早地诊断是充满挑战的。

Stephen Kingsmore推动了快速及超快WGS（rWGS）用于新生儿的遗传诊断，特别是在新生儿重症监护（NICU）的场景中。随着NGS技术的发展，rWGS 测序直到 2012 年才成为可能，关于快速WGS的第一个有效性研究直到 2014 年才发表。国际数据共享和测序技术的不断发展极大地加速了新的、超罕见疾病的识别。Stephen Kingsmore小组通过Illumina二代测序加自动化数据分析系统的开发，实现了13.5小时遗传疾病的可扩展诊断和急性管理指导。今年初，斯坦福的Euan Ashely教授领导的小组通过牛津纳米孔的技术平台又将rWGS的速度进一步提升，在 7 小时内诊断出患有遗传病的危重儿童。

可以说， rWGS测序为NICU的快速明确诊断争取了时间，有效减少了不必要的等待、病情恶化和死亡率。事实上，从2012年到2021年，累计的案例、队列或随机试验共31项试验、2433名儿童在接受rWGS测序后实现了平均37%的诊断，而带来了29%的患儿在临床管理上的方案调整，18%的案例实现了不同的临床结局。

2018 年，加州议会议员 Brian Maienschein 和加州罕见病立法核心小组的联合主席 Rob Bonta 发起了一项资助熊宝宝计划的法案。熊宝宝成功表明（https://radygenomics.org/case-studies/project-baby-bear/），加州 5 家儿童医院采用 rWGS 的快速精准护理显示改善了临床结果并降低了护理成本，在研究中观察到的rWGS诊断的临床效用和成本效益可以在医疗补助的婴儿的常规护理中得到体现。作为回应，加州立法机构通过了法案，使rWGS诊断成为覆盖的医疗补助福利，并提供资金来支付医院的检测费用，并在今年作为一项政策来实施。同样，密歇根州开展了一个几乎相同的项目，即Project Baby Deer，引导密歇根州卫生部在去年做出一项政策决定，授权rWGS诊断的费用报销。除此之外，美国佛罗里达州和以色列也分别在开展进行类似的 Baby Manatee 和Baby Bambi 项目。（可参考https://radygenomics.org/case-studies/state-projects/；https://www.gov.il/en/departments/news/21102021-03了解更多信息。）

与此同时，英国政府基于十万人基因组计划的实施所产生的证据，在国家层面宣布实施基因组医学服务，NHS率先为所有患有疑似遗传疾病的重症儿童提供WGS诊断，自2018年开始又不断扩充了WGS诊断的疾病范围（参考：英国政府的肿瘤2.0计划：未来癌症基因组学发展路线图？）。同样，德国也将紧跟其后，计划在2023年推出国家卫生服务覆盖的WGS疾病诊断（https://dejure.org/gesetze/SGB_V/64e.html）。

除了国家或者州政府层面的医保覆盖之外，商业医保在覆盖WGS的疾病诊断方面也相应迅速。2019 年由加利福尼亚州 Blue Shield 医疗总监 Bob Plass 撰写了第一个住院、诊断的rWGS 保险政策；随后，Anthem、Blue Cross 和 Blue Shield 在美国范围内批准了这项政策。

在Stephen Kingsmore的领导和影响下，rWGS在婴幼儿中的临床应用已经扩展到了81家合作医院，并在被加速实施。

人孟德尔遗传数据库OMIM最新收录的数据统计显示，共有4657个基因引起的7203种疾病。随着基因组医学的不断推进，目前来讲，传统漫长的诊断奥德赛之路已经得到了极大的缓解，但却揭示了另一个基因组医学的实施瓶颈——治疗奥德赛。GTRx数据库显示，目前仅有457种疾病有对应的疗法（涉及346个基因）。由于遗传病的治疗方法有限、且因为治疗可及性的问题，很多即便是明确诊断的患儿并不能接受及时的治疗。而不容忽视的另一点是，因为缺乏教育和关注，大部分一线的医生其实也并不清楚特定的疾病该如何有效用药。

基于此，Stephen Kingsmore和Rady 儿童基因组医学研究所（RCIGM）的同事与 Illumina、Alexion制药、RPRD 诊断实验室和其他几个研究中心合作开发了名为Genome-to-Treatment (GTRx) 的在线数据库（https://gtrx.rbsapp.net/about.html），整合了包括来自 OMIM、PubMed 和 DrugBank 等 10 个大型遗传资源的数据，为患者的管理和治疗提供自动化的指导。GTRx 页面提供了有关疾病症状、建议的干预措施及其疗效等信息（以帮助他们了解遗传状况和所有治疗选择，其中可能包括饮食改变、手术、医疗设备或其他干预措施，以及可用的批准疗法列表），还包括诸如强调在患儿中使用全身麻醉相关的低血糖风险的类似警告。通过GTRx的搭建，Stephen Kingsmore希望能促进一线 ICU 医生对患有快速进展性遗传病患儿实施最佳治疗决策。

而在上个月，RCIGM宣布已启动一项新计划来评估rWGS用于可扩展性筛查大约 400 种具有可用治疗选择的遗传疾病。该项目名为BeginNGS™（发音为“beginnings”），并在诊断、基因分析和罕见病药物开发领域招募了合作伙伴。BeginNGS将采用rWGS来筛查遗传疾病并确定无症状儿童的潜在治疗方案，这与上面讲到的 rWGS 诊断已经病危儿童的传统重点不同。BeginNGS 试点并不是要取代当前的新生儿生化筛查方法（目前针对大约 60 种已知情况），而是对已经存在的新生儿筛查流程和基础设施的补充。同样，BeginNGS 也将使用GTRx的工具为医生提供治疗指南。为了发挥作为罕见病诊断和治疗工具的最大影响力，BeginNGS 也吸引了罕见病治疗开发商 Alexion、Travere Therapeutics 和 Inozyme Pharma等的加入。

事实上，大西洋另一边的英国也在去年9月份发布了新生儿基因组项目，计划将WGS提供给所有NHS的新生儿。除了构建一生的基因组记录之外，英国的项目也将集中遗传性疾病的早筛早诊，并支持研究开发新的治疗方案。但由于伦理、社会争议等各方面的考量，英国政府对此采取了较为谨慎的态度。在实施的前期将与公众及各方面的专家对话，通过民意调查等方式来听取有关新生儿WGS实施的顾虑及意见，并最终制定最合适的方案，包括样本类型、筛查覆盖的疾病种类、公平可及的实施流程及数据、隐私保护等等方面。这一方案预计将在今年内最终敲定。

Stephen Kingsmore领导RCIGM 开创了使用 rWGS 在重症监护环境中诊断遗传病的先河。随着诊断性rWGS 的临床效用得到证实，这种经验有望在症状发作之前筛查遗传病。随着越来越多的医疗机构、支付方加入到rWGS的阵营，随着各大测序上游企业在WGS临床应用上的大力宣传推动，随着成本效益和临床效用的更多证据被提示，WGS的临床采用一定会实现跃进。

而2022年可能就是WGS发展的关键转折一年。